On Medicine

Anno XIX, Numero 3 - settembre 2025

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APPROFONDIMENTI

Alterazioni metaboliche e cardiovascolari nel deficit di GH pediatrico

Redazione On Medicine

Il ruolo principale della terapia sostitutiva con GH nei bambini è quello di promuovere la crescita staturale; tuttavia, il GH esercita anche un ampio numero di effetti metabolici (che interessano omeostasi glucidica e lipidica, massa grassa e massa magra) in quanto possiede azioni insulino-simili (tramite le IGF-I) e anti-insuliniche. Mentre nell’adulto è dimostrato che il deficit di GH (DGH) non trattato porta ad alterazioni (obesità, dislipidemia e rischio di diabete II) simili a quelle della classica sindrome metabolica (SM), e che il trattamento con GH produce effetti benefici sull’omeostasi metabolica e sul sistema cardiovascolare (CV), nel bambino la situazione è meno chiara, in quanto è necessario esplorare gli effetti della terapia con GH considerando non solo i classici rischi CV, ma anche rischi quali infiammazione cronica, adipochine e disturbi della coagulazione, oltre a quelli suggeriti dagli studi di epigenetica e metabolomica.

Metabolismo glucidico: aspetti principali


I pazienti con iperproduzione di GH (acromegalia) presentano resistenza insulinica (RI) e intolleranza glucidica (IG). I bambini con DGH possono sviluppare ipoglicemia specie in periodo neonatale; ciò dimostra che il GH è un ormone anti-insulare che aumenta la RI e la glicemia. Nell’adulto il GH peggiora la sensibilità all’insulina con conseguente iperglicemia. La terapia con GH aumenta il rischio di diabete di tipo 2 (DMT2) specie in presenza di precedenti fattori di rischio: la sensibilità all’insulina migliora dopo sospensione del trattamento. D’altra parte, gli adulti ipopituitarici non in terapia con GH tendono a RI e diminuita sensibilità periferica all’insulina, con modesto iperinsulinismo a digiuno e anomala tolleranza glucidica; la spiegazione di questa apparente contraddizione potrebbe essere l’aumentato flusso di acidi grassi liberi (FFA) dovuto a obesità viscerale (DGH non trattato) o a un’aumentata ossidazione dei lipidi (DGH trattato).

Studi sul bambino mostrano che soggetti con DGH non trattato non vanno incontro a un peggioramento del metabolismo glucidico dopo il periodo neonatale, mentre durante il trattamento aumenta la RI, che viene compensata da iperinsulinismo. Tuttavia, la maggior parte degli studi sul bambino non riportano iperglicemia, e solo pochi mostrano un aumento della glicemia a digiuno dopo l’inizio del trattamento.

Metabolismo lipidico


Il GH è in grado di contrastare le azioni anti-lipolitiche dell’iperinsulinismo: promuove la lipolisi inibendo l’uptake del glucosio stimolato dall’insulina sia nel muscolo sia nel fegato; gioca inoltre un ruolo importante nel metabolismo delle lipoproteine. Il GHD nell’adulto, infatti, si associa a più elevati livelli di colesterolo totale (CT) e di colesterolo-LDL (C-LDL), con variabile ipertrigliceridemia; tutti questi parametri vengono migliorati dal trattamento con GH.

Nel bambino i dati non sono altrettanto evidenti: alcuni studi non riportano anomalie del profilo lipidico o alterazioni solo marginali, mentre altri mostrano livelli di CT e C-LDL più elevati in bambini con GHD non trattati; nella maggior parte dei casi il trattamento con GH migliora il profilo lipidico con riduzione di CT, LDL-C e trigliceridi; le differenze riscontrate dai diversi studi nel GHD pediatrico possono essere dovute anche alle diverse eziologie di GHD e al deficit combinato di altri ormoni ipofisari.

Composizione corporea


Il GH influenza la composizione corporea sia negli adulti sia nei bambini, associandosi a incremento ponderale con aumento della massa grassa (MG) e perdita di massa magra (MM), e predispone all’accumulo di grasso addominale con aumento della circonferenza addominale. Il trattamento con GH riduce la MG e la circonferenza addominale e inverte l’accumulo di grasso tronculare sia in adulti che in bambini; questi ultimi, se in sovrappeso oppure obesi, riducono il grado di eccesso ponderale sin dall’inizio del trattamento con GH, con progressiva riduzione al raggiungimento della statura finale. Questo effetto lipolitico della terapia con GH è stato confermato anche da studi sulla composizione corporea di bambini con DGH per mezzo di DEXA.

Adipochine


Le alterazioni della composizione corporea durante il trattamento con GH si associano a variazioni delle adipochine (adiponectina, resistina, leptina e altre) secrete dal tessuto adiposo e in grado di migliorare la sensibilità all’insulina; pertanto, le adipochine possono costituire un legame tra DGH e resistenza all’insulina.

Sistema infiammatorio


L’incremento della massa grassa viscerale descritto negli adulti con DGH non trattati si associa ad aumento di PCR, TNF-alfa e IL-6, in accordo con l’ipotesi che l’obesità è una condizione di infiammazione cronica; anche i bambini con DGH non trattati mostrano livelli di TNF-alfa e PCR più elevati di quelli dei soggetti trattati e dei controlli sani.

Alterazioni emostatiche


In soggetti adulti con DGH non trattati sono state osservate alterazioni dei fattori collegati alla coagulazione e alla fibrinolisi; anche in età pediatrica sono state osservate analoghe alterazioni, che sono migliorate dopo aver intrapreso il trattamento.

Marker di stress ossidativo


In bambini con DGH sono stati evidenziati un diminuito stato anti-ossidativo, una ridotta disponibilità di ossido nitrico e una diminuita reattività vascolare che potrebbero condurre a disfunzione endoteliale e malattia cardiovascolare (MCV); il trattamento con GH ha indotto una riduzione dei livelli di ADMA, uno dei marker di MCV.

Alterazioni cardiovascolari


Il profilo lipidico sfavorevole, l’elevata massa grassa addominale, la resistenza insulinica, l’infiammazione cronica, le alterazioni emostatiche e lo stress ossidativo aumentano il rischio di MCV nei bambini con DGH (Fig. 1).



Figura 1.Fattori di rischio per MCV nei bambini affetti da DGH.


Studi sull’adulto dimostrano che il DGH non trattato può portare ad aterosclerosi precoce e ridotta aspettativa di vita, e che i diminuiti livelli di IGF-I nel DGH adulto si associano a un aumento del rischio di cardiopatia ischemica e stroke. D’altra parte, anche il GH di per sé può indurre MCV: nell’acromegalia l’iperproduzione di GH si associa ad aumentata mortalità per MCV; GH, IGF-I e IGF-BP3 sono mediatori dei meccanismi infiammatori. La somministrazione di GH a dosi sovrafisiologiche potrebbe avere effetti negativi sul sistema CV (Fig. 2).



Figura 2. Effetti del trattamento con GH a dosi sovrafisiologiche.


I dati ad oggi disponibili si possono così sintetizzare:
  • possibile aumentata mortalità per MCV per somministrazione di dosi sovrafisiologiche di GH nei bambini
  • mortalità e morbilità non aumentate in adulti con DGH a esordio infantile trattati a dosi fisiologiche
  • il trattamento con GH non si associa ad aumentata mortalità se i livelli di IGF-I vengono mantenuti nel range normale per età
  • in bambini obesi con SM, che ha caratteristiche simili alle alterazioni metaboliche del DGH infantile, lo spessore intima-media (IMT) carotideo (indicatore predittivo di infarto miocardico e stroke) è aumentato; nell’adulto con DGH non trattato l’IMT è aumentato e diminuisce sotto trattamento con GH
  • in studi su bambini l’IMT non differiva tra bambini con DGH trattati e controlli sani e non mostrava correlazione né con la dose di GH né con i livelli di IGF-I e IGF-BP3 sotto terapia; altri studi su bambini con DGH, invece, hanno riscontrato un aumento di IMT che, però, si riduceva sotto trattamento
  • studi sul rapporto tra GH e massa cardiaca hanno fornito risultati contrastanti in soggetti con DGHD: il GH sembra avere effetto non solo sulla crescita somatica ma anche su quella cardiaca, con massa cardiaca diminuita nel DGH che migliora sotto trattamento; tuttavia nel bambino non è ancora chiaro se questa correlazione possa essere confermata.

Conclusioni


  • Le alterazioni metaboliche del GHD infantile non trattato sono simili a quelle della SM (dislipidemia, RI); tuttavia, queste alterazioni sono di lieve entità e non possono servire da sintomi guida come nel DGH dell’adulto.
  • Il trattamento con GH migliora il profilo lipidico nel DGH; la sospensione del trattamento può peggiorare il profilo lipidico, pertanto bisogna dosare i lipidi prima e dopo il trattamento con GH, e in caso di dislipidemia bisogna prendere in considerazione la prosecuzione dello stesso.
  • Il trattamento con GH aumenta la RI; il GH deve essere somministrato alla sera, in quanto la RI dovuta a GH si verifica fisiologicamente di notte, al fine di spostare il metabolismo dall’utilizzo di glucosio e proteine a quello di lipidi.
  • La più elevata capacità nel bambino di controbilanciare la RI con un’aumentata secrezione di insulina spiega perché non vi è un rischio (o solo un minimo rischio) di diabete o iperglicemia nel trattamento sostitutivo con GH.
  • Anche il diabete di tipo 2 è molto raro durante il trattamento con GH; i pazienti con fattori di rischio per diabete (elevato BMI, dislipidemia, familiarità per diabete di tipo 2) devono essere monitorati con periodiche valutazioni del metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, OGTT, HbA1c).


Bibliografia di riferimento

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